سنتز، مطالعه ساختاری و ارزیابی بیولوژیکی برخی ترکیبات جدید فسفرآمید، فسفراستر و کمپلکسهای آنها

در این رساله 45 ترکیب جدید از خانواده دی آزافسفول کایرال و غیرکایرال(7-1) ، دی آزافسفرینان(9و8)، اکسازافسفرینان(14-10)، فسفرتری آمید(16، 19-18 ، 29-21)، بیس فسفرآمید (20)، فسفراستر (15، 31-30) و کمپلکس هایی از لیگاندهای فسفرآمید (45-32) سنتز و توسط روش های طیف سنجی 1h, 13c,31p nmr وir شناسایی شدند. بررسی طیف nmr و محاسبات کوانتم مکانیک وجود دو و سه مرکز کایرال فسفر و کربن را در ترکیبات 2و 7-4 اثبات نمود. از روی تغییر فرکانس کششی نوار های مربوط به فسفریل، کربونیل و حلقه پیریدین در لیگاندهای کوردینه شده به فلز می توان پیشنهاد کرد که کئوردینه شدن لیگاند در کمپلکس های 41-34 و 45 از سر n حلقه پیریدین و در کمپلکس های 34 ، 40-36، 42 و 45 از سر اکسیژن گروه p=o انجام می شود. تک بلور ترکیبات 34 و40 به دست آمده است که با روش بلورنگاری با استفاده از تفرق پرتو ایکس تعیین ساختار شد. بررسی ساختار بلور ترکیب 34 نشان داده است که کمپلکس منگنز از دو سر اکسیژن گروه p=o و n حلقه پیریدین به فلز متصل شده و یک پلیمر سه بعدی تشکیل شده است. توانایی مهارکنندگی ترکیبات فسفرآمید 19،46، بیس فسفرآمید 20،47 و بیس فسفونات 59-48بر آنزیم استیل کولین استراز انسانی hache, ec 3.1.1.7)) با استفاده از دستگاه اسپکتروفتومتر uv-vis و به روش المن ارزیابی شد. نتایج نشان می دهد که با افزایش خاصیت آبگریزی مقدار مهارکنندگی افزایش و ic50 کاهش می یابد. همچنین مقدار ic50 برای ترکیبات بیس فسفونات 49-48 و 58 در حد ترکیب 59 (سدیم آلندرونیت) است که یک دارو از دسته بیس فسفونات هاست و در درمان کاهش دانستیه استخوان مورد استفاده قرار می گیرد. مقایسه مقادیر ic50 ترکیبات فسفرآمید و بیس فسفرآمید نشان می دهند که ترکیبات کرباسیل آمید با دو عامل p=o(47) مهارکننده قوی تری از ترکیب با یک گروه عاملی p=o (46) وترکیب سولفونامیدی 19 و 20 هستند. مشتقات بیس فسفرآمید مهارکننده های قویتری نسبت به مشتقات بیس فسفونات ها می باشند. اثرات ضدتوموری ترکیبات دی آزا 9-8، 67-61 و اکسازافسفورینان 14-10 و 60، دی آزافسفول کایرال 4 و غیر کایرال 3 به همراه سولفونامید68 و داروی سیکلوفسفامید cp به عنوان کنترل مثبت بر روی سه رده سلول سرطانی شامل لوکمیا ، سرطان گلبول سفید خون انسان (k562) و کارسنیوم، سرطان پستان (mda-mb-231) و کارسنیوم سرطان کبد (hepg2) درکشت سلول به روش رنگ سنجی mtt بررسی شد. نتایج به دست آمده نشان می دهد که اثر ضدتوموری ترکیبات مورد بررسی در حد میکرومولار بوده و مقادیر ic50 درمحدوده 59/84-07/0 میکرومولار به دست آمده است. فعالیت بیولوژیکی این مشتقات سنتز شده در حد سیکلوفسفامید، یا کمتر از آن می باشد. با اتصال گروه پاراآمینوسولفونامید به فسفر، مقدار ic50 کاهش بیشتری نسبت به ترکیب مشابه با استخلاف آنیلین نشان می دهد. در ترکیبات اکسازا 14-10 و 60، مقدار سمیت بیشتر از ترکیب دی آزا 9-8، 67-61 است، اما با استخلاف دو گروه متیل در موقعیتc5 حلقه آلیفاتیک9، 62، 67-64 ، مقدار ic50 کاهش می یابد. مقایسه نتایج اثر ضدتوموری سولفونامید با مشتقات آن نشان می دهد که مقدار ic50 مشتقات سولفونامید( 3، 8 و 11) در حد سولفونامید( 68) و گاهی حتی بیشتر از آن می باشد. اثر ترکیب 4 بر روی سلول های مختلف متفاوت است. مقدار ic50 ترکیب مشتق فسفورینان سولفونامید درسلول k562 در حد مقدار ic50 سیکلوفسفامید است (mµ15/0). بنابراین این ترکیبات می توانند در حد غلظت های داروهای ضدتوموراستفاده شوند. بررسی نتایج آزمایش های سلولی نشان می دهد که با تغییرات کوچک ساختاری در مشتقات سیکلوفسفامید می توان تغییراتی را در فعالیت بیولوژیکی آنها ایجاد کرد. بر اساس این نتایج، رابطه بین اثر ضد توموری ترکیبات فوق با اثر الکترونی گروه های استخلاف شده روی حلقه فنیل و ماهیت حلقه فسفرینان مورد بررسی قرار گرفت.